Psiquiatría en La Red

Porras Obeso, Salvador; Ortiz Díaz, Francisco; Gavilán Martín, Cristina; Ortuño Adán, Encarna; Vidal Peracho, Concepción.
Hospital General de Elda (Alicante, ESPAÑA-UE).

DISCUSIÓN:

El comportamiento alimenticio está regido por numerosos factores biológicos, psicológicos y sociológicos. Las perturbaciones del comportamiento alimenticio tienen un inicio volitivo seguido de una pérdida de control modulada por la desnutrición y los cambios biológicos consecuentes.

Las acciones de las monoaminas sobre el comportamiento alimenticio han sido esclarecidas en fisiología animal (H. Saltiel 1989, Bruno JF 1990), sin que se pueda extrapolar a la patología humana. Se sabe que receptores beta-adrenérgicos y dopaminérgicos del hipotálamo lateral reducen la toma de alimentos, sobre todo en detrimento de las proteínas. Receptores alfa-noradrenérgicos y serotoninérgicos son antagonistas en el núcleo paraventricular del hipotálamo medio, reduciendo o incrementando, respectivamente la saciedad, sobre todo en lo que se refiere a los hidratos de carbono. En los últimos años se ha constatado la presencia de trastornos de la neurotransmisión serotoninérgica en una gran variedad de cuadros psiquiátricos en los que se incluyen los trastornos depresivos, la conducta agresiva, la conducta suicida, el alcoholismo, las alteraciones de la conducta alimentaria y los trastornos de angustia entre otros a partir de datos obtenidos tanto en investigación animal como en investigación clínica con fármacos que modifican la neurotransmisión serotoninérgica. Es posible que en estos trastornos exista una disfunción neurobiológica compartida. Existen evidencias neuroanatómicas que demuestran como las neuronas serotoninérgicas ubicadas en los núcleos del rafe tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad de diversas áreas cerebrales implicadas en la mediación de la ansiedad como el locus ceruleus, la amígdala y el hipocampo. La ansiedad está presente en todos los cuadros citados.

La distribución de histamina (HA) cerebral que es muy similar en humanos y roedores, con la máxima concentración cerebral localizada en hipotálamo posterior (2-4 nmol/g), en donde se encuentran las neuronas productoras del sistema histaminérgico (Cacabelos et al.1989). En áreas neuroendocrinas como eminencia media (4-6 nmol/g) y neurohipófisis (3-7 nmol/g), los niveles de HA rebasan la concentración hipotalámica. Existen varias explicaciones para justificar el incremento de HA en la AN. Una de las funciones de la HA es la regulación del ritmo sueño-vigilia, en donde parece que la HA ejerce un efecto modulador sobre las respuestas de arousal. En la AN con frecuencia hay trastornos del sueño. También se ha visto que la HA puede

agravar los síntomas depresivos en los pacientes con trastornos afectivos. Estos efectos podrían estar en relación con rutas eferentes hipotálamo-hipocámpicas e hipotálamo-accumbeus, así como por fibras aferentes que procediendo de la división infralímbica del área prefrontal (área 25 de Brodmann) llegan hasta el hipotálamo posterior para regular a las neuronas histaminérgicas. La HA hipotalámica estaría incrementada en hipotálamo en la AN, de igual forma que lo está en los pacientes terminales de enfermedad de Alzheimer y lo que explicaría la malnutrición.

Existen evidencias de que GRF y SS ejercen efectos antagónicos sobre la HA neuronal (Cacabelos et al.1988), siendo el GRF un factor estimulador y la SS un factor inhibidor. La hormona de crecimiento (GH) es menos respondedora a la estimulación con GRF (Growth Hormone-Releasing Factor) en adultos y ancianos que en individuos jóvenes de distintas especies (Cacabelos 1986). Esta insensibilidad parcial de GH a GRF podría estar mediada por un hipertono de SS y un actividad adenilciclasa adenohipofisaria deficiente. Se sabe que la respuesta de GH a GRF en experimentación en hipófisis de pollos decrece cuando se aumentan las concentraciones de diversas catecolaminas (Donoghue 1990). La respuesta de GH a GRF está muy disminuida en nuestra casuística (Porras 1998). Después de ser tratadas con antihistamínicos (H1) y haber ganado un peso discreto hay hiperrespuesta de GH a GRF. Estos hechos sugieren que en la AN el GRF se emplea fundamentalmente en producir HA de forma selectiva y no GH. Un hipertono de SS bloquearía ambas vías, por lo que es muy posible que el exceso de histamina una vez bloqueados sus receptores postsinápticos sea la responsable de un feed back intrahipotalámico para compensar el déficit de GH autolimitando el cuadro clínico. Se nos plantea si la evolución natural de la AN sin intervención alguna no será un cuadro limitado por una hipersensibilización de receptores histamínicos que acabarían provocando el mismo mecanismo compensando el déficit de GH. Esta hipótesis parece estar en contradicción con la ausencia de comunicaciones sobre la remisión espontánea de la AN, pero no va en contra de casos de AN no tratados que se mantienen durante años en situación límite, autoperpetuándose en torno a un peso crítico.

De forma empírica sistemáticamente se utilizan antihistamínicos en el tratamiento psicofarmacológico de la AN. La asociación de antidepresivos no evidencia diferencias significativas en la evolución e incluso retrasa la menorrea, si bien se siguen utilizando con una frecuencia menor al uso de ciproheptadina y en similar frecuencia que los neurolépticos sedantes. Estos no sólo son activos en varios sistemas (noradrenérgico, dopaminérgico, colinérgico y serotoninérgico), sino que también se comportan como antihistamínicos y antitriptaminérgicos. La terapéutica farmacológica parece ir orientada a interferir con vías monoaminérgicas concretas lo cual se correlacionaría con modificaciones conductales puntuales al tiempo que favorecerían la hipo o hipersensibilización de receptores sinápticos al resto de las monoaminas.

Existen además interacciones entre monoaminas y distintos péptidos, entre los que parece tener una importante función la galanina que produce su mayor acción en la porción media del nudo

paraventricular (Leibowitz 1989). El saciamiento patológico que acontece en la anorexia nerviosa podría asociarse a péptidos opiáceos endógenos (Armstrong 1990, Baranowska 1990) y sería reversible por naloxona, lo que no ha sido verificado.

Actualmente se está aceptando el control nervioso periférico de la ingesta alimentaria modulada por el nervio vago desde esófago a intestino, así como las precoces informaciones visuales y orofaríngeas sensibles a las propiedades organolépticas de los alimentos (Jeanningros R.1989).

Entre los aspectos biológicos de la anorexia nerviosa una estimulación del centro de la saciedad (hipotálamo ventromedial) desencadena una inhibición del apetito con un aumento de respuestas catabólicas, mientras que una lesión del centro hipotalámico lateral, relacionado con el inicio de la ingesta desencadena una hipofagia. La sensación de hambre y saciedad se trata de explicar por diversas teorías en las que estarían implicados la glucemia, desequilibrios proteicos (teoría aminostática), temperatura, estímulos sensoriales, hábitos horarios, trastornos afectivos, ambiente sociocultural, etc.

De las teorías de la localización de la lesión en hipotálamo se ha pasado a la teoría de la disfunción de sistemas de neurotransmisión en general y no es casualidad que el hipotálamo sea punto de llegada salida o paso de las vías de estos sistemas.

En el momento actual las hipótesis que relacionan al sistema serotoninérgico con los distintos procesos que regulan el peso se basan por un lado en el hallazgo en experimentación animal de

serotonina en el centro de la saciedad y por otro en los resultados de los fármacos serotoninérgicos que reducen selectivamente la ingesta de carbohidratos en la dieta, así como

la respuesta de ganancia de peso con ciproheptadina y metisergida, ambos antagonistas de la serotonina.

La respuesta de GH a GRF parece estar modulada por distintos factores (Ferrández A 1987). Con objeto de valorar que sistemas están implicados en la producción de somatostatina se ha encontrado que el tono de la somatostatina está regulado por el sistema beta adrenérgico, lo que implica que el beta bloqueo inhibe la producción de somatostatina (Richardson SB 1990) y aumentaría la secreción de GH. En una breve revisión bibliográfica encontramos que la respuesta de GH a GRF en la AN no se bloquea cuando se utiliza pirenzepine (bloqueador selectivo de receptores colinérgicos muscarínicos), mientras que se bloquea en el grupo control (Rolla, M.1990, Rolla, M.1991, Tamai, H.1990) lo que sugiere que estos receptores están implicados en la secreción de GH. La respuesta de GH aparece aumentada en la AN en relación con el grupo control, pero no parece relacionado con el peso (Lomeo, A.1989). La hiperrespuesta de GH a GRF es exagerada en la AN, pero la hiperglucemia reduce la respuesta en sujetos normales, mientras

apenas la disminuye en la fase aguda de anorexia mental (Rolla, M.1991, Tamai 1991). La hiperrespuesta de GH es significativa en AN cuando se estimula con GRF y no con el estímulo de clonidina lo que sugiere una subsensibilidad de alfa-2 adrenorreceptor (Brambilla, F.1989, Devesa J.1990, Nussbaum 1990). En una muestra de 23 anoréxicas, solo en 8 se encontró hiperrespuesta de GH a GRF (44) (Masuda, A.1988). La respuesta de GH a GRF en AN es similar al grupo control cuando se han bloqueado receptores estrogénicos (tamoxifen) (Casanueva FF.1987). El estado nutricional y el peso corporal influyen en la respuesta de GH a GRF (De Marinis 1988, Méndez 1989).

Nuestro estudio muestra que en la anorexia nerviosa, la población estudiada presentaba una respuesta de GH tras estímulo con GRF muy inferior a la detectada en población sana. No hemos encontrado resultados similares en la bibliografía revisada. Hasta estos momentos se ha tratado de estudiar cuales son los distintos factores que modifican la respuesta de GH a distintos

estímulos (suero salino, glucosado, niveles de estrógenos, estado nutricional, peso corporal, apomorfina, clonidina) entre los que se incluyen los agonistas selectivos de los receptores alfa-2

centrales. Los resultados son dispares incluso cuando se utiliza la estimulación selectiva con GRF. Brambilla encuentra en 21 pacientes anoréxicas que la respuesta de GH es significativamente más elevada que en 10 casos de población sana cuando se realiza la estimulación con GRF y no es significativo el aumento al estimular con clonidina. Todas las anoréxicas presentaban sintomatología depresiva menor, lo que sugiere que la dosis de clonidina utilizada fue baja, o bien que el diagnóstico principal era de depresión.

En nuestra muestra hemos excluido a las pacientes anoréxicas que presentaban un trastorno afectivo. Es obligada esta exclusión de los trastornos afectivos porque la bibliografía sobre la

respuesta de GH a GRF y a clonidina en AN sin tener en cuenta el estado afectivo en general es de hiperrespuesta en al menos un tercio de las muestras incluso cuando se utilizan estimuladores de la liberación de GH distintos al GRF. Por otro lado en un estudio retrospectivo de los pacientes anoréxicos tratados en nuestro hospital (todas mujeres) observamos que habían sido utilizados antidepresivos a dosis medias y altas en los pacientes que presentaron hiperrespuesta de GH a la estimulación con GRF, por lo que justificamos la exclusión en este trabajo de los dos casos con depresión.

Concluimos con que, si bien aún no tenemos casuística suficiente sobre los trastornos de la alimentación, en el caso de la anorexia es de esperar una hipo-respuesta de GH a la estimulación con GRF siempre que se cumplan los criterios siguientes: perdida de un peso mínimo, amenorrea en la mujer de un tiempo mínimo, ausencia de los trastornos mentales citados en la DSM III-R y ausencia de un trastorno depresivo. Existirían pues unos valores críticos para la pérdida de peso y para el tiempo de amenorrea difícilmente definibles pero quizás superponibles a los reflejados como criterios funcionales de la DSM III-R (15% de peso y amenorrea de 3 meses mínimo). Si estuviera presente sintomatología depresiva el diagnóstico de anorexia nerviosa pasaría a ocupar un lugar secundario.

Nos preguntamos si no puede ser la prueba de estimulación con GRF un marcador de estado. Por los resultados de nuestra investigación con la obtención de una hiporrespuesta de GH en los

pacientes cuyo diagnóstico principal sea el de anorexia mental creemos que es un buen marcador. Para confirmarlo estudiamos la fase de preanorexia, considerando como tal a todo paciente con criterio de anorexia incluidos en la DSM III-R, que lleve menos de tres meses de evolución y que no tenga mas de dos amenorreas. Encontramos una respuesta de GH a GRF no aplanada lo que sugiere que la perdida de peso por sí sola no es capaz de modificar la respuesta de GH, precisando un tiempo crítico de evolución para que quede instaurada la hiporrespuesta.

Que la prueba es un buen marcador de estado parece ser confirmado por la evolución del paciente. La hiporrespuesta de GH en la fase aguda de la anorexia se normaliza cuando gana peso y mucho antes de que remita la amenorrea. Muy posiblemente la normalización de la respuesta de GH ocurre con la ganancia de un peso crítico aún por definir, por lo cual actualmente realizamos el test en la fase aguda en distintos momentos con pesos cada vez mayores remitiendo la hipo-respuesta cuando se ha ganado alrededor de un 10% lo que supone ya un diferente estado nutricional.

Resumiendo, toda hiperrespuesta de GH a GRF en paciente con clínica de anorexia nerviosa con todos los criterios de la DSM III-R y una sintomatología dudosa de trastorno afectivo debe incluirse como tal trastorno afectivo referido concretamente a la depresión y por lo tanto ser excluido de toda casuística que incluya como diagnóstico principal el de Anorexia Nerviosa, o bien considerar que existen dos tipos de anorexia diferentes: uno hipo-respondedor y otro hiperrespondedor, lo cual es poco probable.

La hipo-respuesta de GH a GRF en la anorexia aguda creemos que es un criterio biológico para hacer el diagnóstico principal de Anorexia Nerviosa. En sentido contrario la hiperrespuesta de GH puede ser un criterio biológico para hacer el diagnóstico de un tipo diferente de anorexia o simplemente que el estado nutricional no ha pasado un punto crítico a partir del cual habría hipo-respuesta e indicaría un estado aún no muy severo de desnutrición.

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