Respuesta de GH a GRF (1-29) NH₂ en los trastornos de angustia con y sin agorafobia.

Porras S*, Gisbert J**, Haro A*** y Ortiz F***
Psiquiatra*, Endocrino** y Medicina Familiar***. Hospital General de Elda (Alicante, ESPAÑA-UE).

RESUMEN:

INTRODUCCIÓN:

Quedaríamos más que satisfechos si quienes, después de haber leído este trabajo, no nos volvieran a preguntar sobre la especificidad de la prueba de estimulación de la hormona de crecimiento (GH) con factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH o GRF) de síntesis, en los trastornos de angustia (1,2,3,4,5). Existen varios síndromes en los que la probabilidad de encontrar una hiporrespuesta de GH es muy alta. Nuestro grupo presentó en el Congreso Nacional de Valencia 1997 un póster titulado: diagnósticos clínicos versus marcadores biológicos o viceversa, donde describíamos nuestros hallazgos en los intentos de suicidio (6). Participaban de una hiporrespuesta de GH tras estimulación con GHRH los siguientes síndromes: alcoholismo en primera semana de abstinencia, trastornos obsesivo compulsivos, depresiones y trastornos de angustia, que llamábamos espectro +(si). Un colega castellonense, el Dr. Palmer, ha encontrado algo similar en esquizofrenias y lo tiene publicado si no recordamos mal en anales de psiquiatría o en psiquiatría biológica (es un engorro buscar bibliografía en español y de revistas españolas que aún no publican texto completo en la red). No participaban de este hallazgo otros diagnósticos entre los que incluíamos los trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de personalidad, etc., que llamábamos espectro-(no) y la población general (Controles).(Gráfico 1).

Desde el inicio de la década actual hemos estudiado síndromes candidatos con la prueba que nos ocupa y nos hemos limitado a comunicar nuestros hallazgos en los mismos, sin entrar en otros muchos que quizás otros investigadores hayan trabajado. En función de nuestros hallazgos hemos hecho constructos teóricos. En este trabajo vamos a seguir pensando en alto: en un modelo mecanicista la bipedestación se mantiene gracias a una tensión muscular adecuada, si la tensión es excesiva la marcha se hace disfuncional. Una tensión psíquica adecuada es lo que precisamos para mantener un nivel, campo y orden de consciencia (psicopatología actual, problemas y conjeturas- Agustín Jimeno Valdés) y los excesos o defectos se pagan con disfunciones psicopatológicas. La normalidad y la ansiedad serían un continuum de tensión psíquica sin que se apreciaran cambios cualitativos. En nuestro constructo teórico la respuesta de GH sería similar, tanto en la normalidad psíquica como en el trastorno de ansiedad generalizada y el diagnóstico queda a la habilidad del artista. No ocurriría lo mismo con los trastornos de angustia donde se apreciaría un cambio cualitativo reflejado en una hiporrespuesta de GH. Pensamos que hay unos límites borrosos entre la normalidad y la ansiedad patológica y que el mejor clínico sería incapaz de diagnosticar correctamente un trastorno de ansiedad generalizada severo y un trastorno de angustia o al menos no superaría al azar y postulamos que la respuesta de la GH a GHRH es decisiva a la hora de decidirse por uno de los dos y por lo cual venimos proponiendo el incluirla como criterio mayor para el diagnóstico acertado. En el juego azaroso que practicamos con la hiporrespuesta de GH la probabilidad de acertar se dispara precisamente por ser inespecífica la prueba pero acotando la depresión, lo obsesivo y las crisis de angustia con o sin agorafobia al menos parece que jugamos con ventaja. Creemos pues que el tema que presentamos puede ayudar en el diagnóstico diferencial de los trastornos de angustia y la ansiedad generalizada y que clínicamente no siempre las cosas son lo que parecen lo que nos lleva a resistirnos a calcular la sensibilidad, especificidad y fiabilidad ¿de la prueba que presentamos o de la noxología categorial utilizada para seleccionar casos?.

A los puristas de la metodología pudiera no gustarles que no se utilicen escalas para seleccionar casos y la exploración psicopatológica basada en criterios DSM y/0 CIE pudiera no parecerles suficiente, no dando una adecuada seguridad diagnóstica. Les invitamos a comparar la prueba que presentamos con el método de selección de casos que consideren más adecuado y que verifiquen o falseen nuestro postulado. No nos molesta el que no se nos tome en serio y ya en su momento hemos puesto en la red, los resultados de aplicar el CATEGO en: Respuesta de la GH a GRF en las crisis de angustia. Volveremos a exponer los resultados del CATEGO en la tabla 1:

Los resultados pueden tener varias lecturas. La más pesimista es pensar que el azar, DSM y CIE caminan a la par, juntan diagnósticos de depresiones, angustias y agorafobias; éstos se mezclan con límites borrosos, de forma que en la teoría de conjuntos la intersección de todos debieran definirse por responder la GH pobremente tras la estimulación con GHRH; lo periférico se definiría por la ansiedad flotante o tensión psíquica normal con respuesta de GH normal y nos acercaríamos peligrosamente al concepto de lo nuclear de la angustia y lo periférico de la ansiedad generalizada; lo nuclear participaría de cambios biológicos subyacentes muy similares en distintos diagnósticos psiquiátricos, al menos en su forma de expresión fenotípica en la prueba que presentamos: mientras que lo periférico sería difícilmente distinguible de la normalidad y se caracterizaría por una respuesta adecuada de GH. La más optimista es que los clínicos no necesitemos hacer sangrías para confirmar diagnósticos y de eso ya nos encargaremos nosotros y la administración.

Recordar a los sufridos lectores que esto es un juego donde nos hemos enganchado porque parece que funciona y a lo mejor algunos pacientes se benefician de él y nosotros no sufriremos unas críticas demasiado demoledoras que nos desanimen en nuestra labor investigadora que además nos divierte.

MATERIAL Y MÉTODO:

Se seleccionaron los casos con pacientes captados en urgencias, hospitalización u consultas externas del hospital general de Elda, que cumpliendo criterios diagnósticos DSM y/o CIE de trastorno de angustia, accedieron a la inyección intravenosa de entre 1-2 m gr de GHRH(1-29)NH2, por Kg de peso a primera hora de la mañana, bien en planta o en hospital de día. Algunos pacientes accedieron al estudio hasta en cuatro ocasiones a lo largo de su seguimiento en ésta década, unas veces con lavado y sintomáticos, otras con tratamiento, sintomáticos o asintomáticos y otras sin tratamiento y asintomáticos; aún disponemos de una base de datos reducida para analizar éstos aspectos si bien está entre nuestros objetivos hacerlo en el futuro. Se midieron mediante IRMA la GH a los –15,0,15,30,60 y120 minutos y la IGF 1 basal. Con el tiempo hemos ido simplificando la prueba a la media hora sin que varíen los resultados y despreciamos actualmente valores a los 60 y 120 minutos que son similares a los basales.

Seleccionamos los casos en subgrupos de Trastorno de ansiedad generalizada, Controles, Trastornos de Angustia: con agorafobia, sin agorafobia y asintomáticos que llamamos normalizados. Somos conscientes de que en la selección de casos se nos cuelan trastornos afectivos y fobias fundamentalmente como refleja el CATEGO y trastornos de ansiedad generalizada severos que remedan trastornos de angustia y que nos parece imposible diferenciar clínicamente entre ambos. Este solapamiento de casos entre subgrupos a medida que aumenta la muestra se decanta, creemos, por la sospecha clínica de que los dudosos trastornos de angustia serán globalmente cada vez más hiporrespondientes de GH y los dudosos trastornos de ansiedad generalizada se parecerán más a los controles y tendrán una respuesta de GH adecuada.

RESULTADOS:

Datos de angustia y controles

 Distribución por sexos: (tabla 2)

Tabla 3

Datos descriptivos: Edad (tabla 4)

Datos descriptivos de GH: (tabla 5)

Tabla 6

Datos descriptivos: IGF-1: (tabla 7)

DIFERENCIAS EN GH E IGF 1 ENTRE LOS CONTROLES Y EL GRUPO DE ANGUSTIA (EN CONJUNTO)

En todas las variables de GH (pico de GH, ABC de GH, GH a los 0, 15, 30 y 60 minutos) se observó un efecto propio de la angustia y otro debido exclusivamente a la edad, y no se observó efecto de otras variables como sexo, tampoco se vieron efectos de interacción ni confusión entre variables.

Pico de GH (gráfico 2)

Efecto de la angustia: El pico de GH fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 14.6 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 10.7 a 18.6 ng/ml).

Efecto propio de la edad: por cada año de vida disminuía el pico de GH en 0.2 ng/ml de media (p=0.0008, IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

Área bajo la curva de GH (ABC)(Gráfico 3)

Se vieron efectos similares a los observados sobre el pico de GH:

Efecto de la angustia: El ABC de GH fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 570.6 ng× min/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 351.3 a 790.0 ng× min/ml).

Efecto propio de la edad: por cada año de vida disminuía el ABC de GH en 7.9 ng× min/ml de media (p=0.03, IC 95 %: 0.8 a 14.9 ng× min/ml).

GH a los 0 minutos:

Efecto de la angustia: fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 1.1 ng/ml de media (p=0.006, IC 95 %: 0.3 a 1.8 ng/ml).

Efecto propio de la edad: se vio un efecto propio de la edad, aunque muy pequeño, que por cada año de vida disminuía la GH basal en 0.03 ng/ml de media (p=0.01, IC 95 %: 0.01 a 0.06 ng/ml).

GH a los 15 minutos:

Efecto de la angustia: fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 10.1 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 7.1 a 13.0 ng/ml).

Efecto propio de la edad: se vio un efecto propio de la edad, que por cada año de vida disminuía la GH a los 15 minutos en 0.2 ng/ml de media (p=0.0008, IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

GH a los 30 minutos:

Efecto de la angustia: fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 13.9 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 10.2 a 17.6 ng/ml).

Efecto propio de la edad: se vio un efecto propio de la edad, que por cada año de vida disminuía la GH a los 30 minutos en 0.2 ng/ml de media (p=0.0005, IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

GH a los 60 minutos:

Efecto de la angustia: fue inferior en el grupo de pacientes con angustia en 10.2 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 7.1 a 13.3 ng/ml).

Efecto propio de la edad: se vio un efecto propio de la edad, que por cada año de vida disminuía la GH a los 60 minutos en 0.15 ng/ml de media (p=0.004, IC 95 %: 0.05 a 0.24 ng/ml).

IGF-1

No se observó ningún efecto propio de la angustia, ni del sexo, sino sólo de la edad, encontrándose que por cada año de vida disminuía en 3.8 ng/ml (p=0.0000, IC 95 %: 2.6 a 5.1 ng/ml).

Gráfico 2: Pico de GH

Gráfico 4: GH en los distintos tiempos

  Gráfico 5: IG 1 basal (Somatomedina C)

Pico de GH:(gráfico 6)

Efecto de la angustia:

• Subgrupo agorafóbica: disminución de 13.5 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 8.8 a 18.3 ng/ml).
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 15.9 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 11.4 a 20.4 ng/ml).
• Subgrupo normalizada: no había diferencias significativas respecto al grupo control (p=0.2).

Efecto propio de la edad: por cada año de edad había una disminución de 0.2 ng/ml (p=0.0007; IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

Área bajo la curva de GH (gráfico 7)

Efecto de la angustia:

• Subgrupo agorafóbica: disminución de 496.8 ng× min/ml de media (p=0.0003, IC 95 %: 234.6 a 759.0 ng× min /ml).
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 640.6 ng× min /ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 391.3 a 890.0 ng× min /ml).
• Subgrupo normalizada: no había diferencias significativas respecto al grupo control (p=0.28).

Efecto propio de la edad: por cada año de edad había una disminución de 7.9 ng× min /ml (p=0.03; IC 95 %: 0.9 a 15.0 ng/ml).

GH a los 0 minutos:(gráfico 8)

• Subgrupo agorafóbica: no significativo (p=0.11)
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 1.3 ng/ml de media (p=0.003, IC 95 %: 0.5 a 2.2 ng/ml).
• Subgrupo normalizada: no había diferencias significativas respecto al grupo control (p=0.24).

Efecto propio de la edad: había diferencias significativas, pero muy pequeñas: por cada año de vida disminución de 0.03 ng/ml (p=0.008; IC 95 %: 0.01 a 0.06 ng/ml).

GH a los 15 minutos:

• Subgrupo agorafóbica: disminución de 8.9 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 5.4 a 12.4 ng/ml).
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 11.1 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 7.8 a 14.3 ng/ml).
• Subgrupo normalizada: disminución de 8.9 ng/ml de media (p=0.004, IC 95 %: 2.9 a 14.9 ng/ml).

Efecto propio de la edad: por cada año de vida disminución de 0.2 ng/ml (p=0.0006; IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

GH a los 30 minutos:

• Subgrupo agorafóbica: disminución de 13.0 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 8.5 a 17.4 ng/ml).
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 14.6 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 10.5 a 18.7 ng/ml).
• Subgrupo normalizada: disminución de 13.5 ng/ml de media (p=0.0005, IC 95 %: 5.9 a 21.0 ng/ml).

Efecto propio de la edad: por cada año de vida disminución de 0.2 ng/ml (p=0.0005; IC 95 %: 0.1 a 0.3 ng/ml).

GH a los 60 minutos:

• Subgrupo agorafóbica: disminución de 9.6 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 6.0 a 13.3 ng/ml).
• Subgrupo no agorafóbica: disminución de 10.7 ng/ml de media (p=0.0000, IC 95 %: 7.2 a 14.3 ng/ml).
• Subgrupo normalizada: diferencia no significativa respecto del grupo control (p=0.09).

Efecto propio de la edad: por cada año de vida disminución de 0.1 ng/ml (p=0.004; IC 95 %: 0.0 a 0.2 ng/ml).

IGF-1: (gráfico 9)

No se observó ningún efecto propio de la angustia, ni del sexo, sino sólo de la edad, encontrándose que por cada año de vida disminuía en 3.8 ng/ml (p=0.0000, IC 95 %: 2.6 a 5.1 ng/ml). Es decir, lo mismo que habíamos obtenido cuando no teníamos en cuenta los subgrupos de angustia. Era lógico.

Gráfico 6: Pico de GH

Gráfico 7: Área bajo la curva (ABC)

 Gráfico 8: GH en los distintos tiempos

 Gráfico 9: IGF 1 (Somatomedina C):

DISCUSIÓN:

Creemos haber demostrado que la hiporrespuesta o aplanamiento obtenido en la prueba de estimulación de la hormona de crecimiento con factor liberador de dicha hormona no es específico de los trastornos de angustia. Parece de sentido común pensar que, si otros trastornos psiquiátricos o no, gozan de la misma respuesta debieran participar de mecanismos biológicos subyacentes similares y beneficiarse de los tratamientos farmacológicos que son eficaces en dichos trastornos de angustia. Este es un tema para discutir en otro momento. Cuando nos enfrentamos a una crisis de angustia no podemos estar seguros de sí se trata de un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad generalizada o un trastorno de angustia. En otro trabajo trataremos de convencerles de que sí es posible diferenciar los trastornos de ansiedad generalizada de los trastornos de angustia. Pero no podemos con nuestro constructo teórico delimitar claramente si la crisis ocurre en un trastorno depresivo(7)o en un trastorno de angustia con o sin agorafobia, pues todos sabemos que también esta última es un síntoma depresivo en no muy pocas ocasiones y que ambos trastornos participan de una pobre respuesta de GH a GRF.

Tabla 8: (Medline 1986-1997).

A la hora de seleccionar casos para realizar la prueba que nos ocupa, nos enfrentamos a problemas metodológicos insalvables si se es excesivamente estricto. En la clínica nos encontramos con pacientes que se sorprenden cuando investigamos la agorafobia, "ellos nunca han tenido esas sensaciones"; otros refieren haber tenido esas sensaciones desde la adolescencia y lo diferencian claramente de las crisis que empezaron en tal fecha y otro grupo es incapaz de saber si fue primero la crisis o la agorafobia. En fin, distinguir subgrupo con o sin agorafobia es fácil, no tanto saber quién fue primero si el huevo o la gallina. Con respeto al método nos parece poco importante la categoría noxológica utilizada para la selección de casos porque a medida que aumenta la muestra por muchos falsos positivos que se nos cuelen, a la larga y globalmente la hiporrespuesta de GH predomina respecto a los controles.

Criticaremos ahora nuestra metodología, pero no sin antes contar someramente casos concretos que durante cuatro momentos de su evolución han permanecido hiporrespondientes de GH con independencia de sí estaban con fármacos, sintomáticos o asintomáticos; también referir casos asintomáticos que normalizaban la respuesta de GH tras tratamientos estandarizados de larga duración; casos que estando asintomáticos o no, son hiporrespondedores de GH y no consigue la supresión de la medicación y que posiblemente la necesiten de por vida por duro que suene; casos que responden al tratamiento farmacológico, se normaliza la respuesta de GH y consiguen la supresión del tratamiento durante meses con clínica minor, etc. Todas las combinaciones parecen posibles. Justificamos nuestra forma de obrar para no hacer imposible la investigación intentando reunir múltiples subgrupos y nos es obligado ser operativos, que para eso nos tratan de educar.

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