HYPERTHERMIA AND MIXTURE SYNDROME

HYPERTHERMIA AND MIXTURE SYNDROME

Mª del Mar Segarra Soria y Salvador Porras Obeso

Hospital General de Elda-Alicante-España-UE.

Key words: Serotonin Syndrome, Neuroleptic malignant syndrome, hyperthermia.

CASE REPORT

54 years old man. He is divorced, with a son of 24 years old, and lives with his mother and father (74 and 80 years old respectively), all three have good psychiatric health. He began an unsuccessfully treatment with neuroleptics and the latest months fenotiazinas (Majeptil:tioproperazina o tioperazina) and (Sinogan:Levoclorpromazina) for schizophrenia and insomnia since 19 years ago.

He is admitted to our hospital because polytraumatic accident (voluntary precipitation secondary to persistent insomnia). He is lying on bed with multiple fractures (left humerus and collar bone, multiple bilateral ribs and pelvis) and pleural effusion secondary to ribs fractures. He receives Zuclopentixol depot, Biperideno, Midazolam and Levoclorpromacina without improvement. We realise that he has good contact and no clear psychotic signs the second day we visit him. Five days after admission we think it could be an affective disturbance, then, we add Litio and Trazodona (for less than 48 hours). He receives by mistake one day, higher dose of levoclorpromazina (300 mg instead of 75 mg per day); the next day he is mutism, and high fever since two days ago. We retired all psychiatric medication, in case it could be the cause. Next few days he is still fever (39º-40ºC), without rigidity, neither altered mental status, nor elevation of blood pressure nor CPK levels. Haemoglobin falls 13 to 8 gr/dl, no blood lose is found, but he required red cells transfusion. Blood cultures are negative but empirical antibiotic is started. Tree days after we stop psychiatric drugs he presents extrapyramidal signs, rebellious hypoxemia and hematic vomiting (250 cc); temperature is 41ºC, hypoperfusion signs, diaphoresis, polypnea, 25000 white blood cells (neutrofils 88.5%), CPK 1084 UI/l. He is admitted in the Intensive Care Unit with suspicious neuroleptic malignant syndrome and rebellious hipoxemia that need mechanical ventilation. ICU treats it with supportive cares and intravenous dantroleno (7 days). Fever falls, but renewals when dantroleno is withdrawal; it improves when dantroleno is reintroduced. When the patient improves, oral bromocriptina is given instead of intravenous dantroleno (13 days). He goes to Intern Medicine Service where he receives Clonazepan and Carbamazepina, when he presents mioclonus. Few days later, he feels better each day, and no psychotic signs or symptoms are observed, and leaves hospital.

We meet the patient two months later. He comes with his father and sister. He walks by his own. He is still insomnia in spite of 1.5mg of Clonazepan and 2 mg of Flunitrazepan. The last 3 years he has had no social communication because he says none wanted to speak with him and he does not like doctors because they give him a lot of medication; the mistake in the diagnostic has caused multiples admissions in psychiatric centres and another try of autoinjure 4 years ago; the divorce was secondary to his psychiatric illness. We still do not see the schizophrenia psychosis. He presents two allopecia areata on his head, that we would like to connect with affective and anxiety disorder; then we decide to go on with Clonazepan (3mg per day) and we add Trazodona (100 mg), with successfully improvement in insomnia and social contact. The worse result of the wrong past diagnostic is the social isolation, personal failure and leaving without working because a suspected big illness.

DISCUSSION

The most probable diagnostic is a mixture of incomplete syndromes: serotoninergic (litio, trazodone and midazolam) and neuroleptic malignant (zuclopentixol and levoclorpromazina). We did not consider atropinic intoxication because no pseudohallucination or false recognition is described in the patient. The case is probably secondary to the use of many drugs, based on a wrong old (more than 19 years) schizoid diagnostic instead of only affective. Our recommendation: reconsider old psychiatric diagnostics and being cautious adding drugs in unstable or stress situations. Anemia is posttraumatic. Digestive haemorrhage is probably by acute gastric mucous lesion secondary to stress (we could make no endoscopy because bad patient situation at that moment). Reduced thoracic stretchablity that lead to hypoventilation, dyspnea and mechanical ventilation have been related with Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), and this could be the reason of his hypoxemia (1). Differential diagnosis must be made in this patient.

Neuroleptic Malignant Syndrome is a rare but potentially lethal form of drug induced hyperthermia characterised by mental status changes, muscle rigidity, hyperthermia and autonomic dysfunction. The pathophysiology is not fully known, but it is suggested being caused by dopamine deficient state. Typically occurs 3-9 days after neuroleptic administration, but may occur as early as the day of drug initiation or as late as years after initiation. Half the patients develop in one week of a medication change and only 3% on stable dosage after 6 months; it can develop even when neuroleptics are reduced. It generally lasts 10-13 days once oral neuroleptics are stopped, and twice as long with depot. The mean age is 48 +/- 18, and females are majority (70%). Haloperidol, alone or with another farms, is related in most cases. Rarely is described with antidepressants. Mortality becomes 20%, it is caused by respiratory and renal failure and delayed on admission in Intensive Care Unit (2).

The presentation and course of NMS can be quite variable ranging from a stormy and potentially fatal course to a relatively benign and self-limiting. Psychopathological features (psychomotor agitation, confusion, disrupted behaviour, catatonia, extrapyramidal signs, affective disorders, genetic predisposition, dehydration, stress, elevated temperature) may be dangerous, in addition to pharmacologic risk (high neuroleptic dose, rapid dosage increase, parenteral administration, depot or high potency or multiple neuroleptics, concomitant use of lithium) (3). Characterized by severe rigidity, tremor, fever, altered mental status, autonomic dysfunction, elevated creatinine phosphokinase and white blood cell count, must be include in the differential diagnosis on any patient receiving a neuroleptic who develops a high fever or severe rigidity. It is difficult to differentiate NMS from lithium intoxication, valproate encephalopathy and anticholinergic delirium. It should be closely monitored when lithium-neuroleptic comedication.

The diagnosis presents a challenge because several medical conditions generate similar symptoms. Levenson and Pope described diagnostic criteria based on clinic sings and symptoms (Table 1 and Table 2) (4). Diagnosis rests on clinical criteria, supportive laboratory tests, and the exclusion of the potential diagnoses. Often times, patients require treatment for two disorders simultaneously, as a clear-cut diagnosis is impossible. DSM-IV requires severe rigidity and fever accompained by 2 of 10 minor features (diaphoresis, dysphagia, tremor, incontinence, altered mentation, mutism, tachycardia, elevated or labile blood pressure, leukocytosis, and elevated creatine phosphokinase). Some patients, who present without some of the main symptoms, fell in the category of incomplete variant of the syndrome, the most difficult to recognize. Less stringent criteria have been used for classification of "probable" NMS (Guerrera et all 1992) (5).

Increased awareness and early recognition will lead to prompt management. The most important aspect of treatment is prevention. This includes reducing risk factors, early recognition of suspected cases and prompt discontinuation of the offending agents. The major complications affecting the prognosis of NMS are respiratory disturbance and renal failure. Antipsychotics should be used conservatively with gradual titration of doses. Following an episode of NMS, the patient should be reassessed for further treatment with antipsychotics and rechallenge should not be attempted at least 2 weeks following resolution of symptoms. The patient and family should be educated about the episode and consent for further medication use obtained after a clear explanation of the risk-benefit analysis. Once the patient has had the disorder, the risk of recurrence is significant (35-75%).

Most of the patients progress spontaneously to healing without consequence with supportive care. Bromocriptina reduces rigidity, confusion, tremor and temperature and restores to normal blood pressure in a few days. Intravenous 2.5 mg each 8-12 hours is the initial dose, it is followed by 10-20 mg/8 hours oral maintenance dose. Dantroleno, the elective drug in malignant hyperthermia, quickly reduces the rigidity, temperature, oxigen consumption and CPK levels. The dose 0.8-4 mg/kg/day distributed each 6 hours. Dantrelone is given during 5-8 days. Duration is longer if disturbance of consciousness exists. Benzodiacepin prevents physic exhaustion. Clozapina allows to restore neuroleptic medication. Recover is usually in 2 to 14 days. Electroconvulsive therapy is used when NMS is reluctant to the usual treatment (6 y 7).

The links between NMS and Serotonin Syndrome (SS) remain unclear. Serotonin syndrome was discovered in 1948 (Rapport). It is associated with several psychiatric and no psychiatric diseases (anxiety, migraine, depression...). The onset ranges from minutes after receiving the second drug to weeks after a stable dosage. It is often unrecognized because of the varied and nonspecific nature of symptoms.

Drug interaction is the most important and most frequent cause of serotonin syndrome. There is dose-effect relationship, but it is possible with a single oral dose. Predisposing factors are: a) Inherited disorders (low ondogenous monoamine oxidase inhibitor activity, decreased metabolism of serotonergic drugs, cardiovascular disease -hypertension and hyperlipidemia); b) Acquired diseases (liver -hepatitis-, pulmonar and cardiovascular); c) Psychomotor disturbance, a previous history of drug-induce akathisia and/or EPS, concurrent antidopaminergic and/or serotoninergic therapy, recent monoamine oxidase inhibitor discontinuation, comorbid Parkinson´s (8). Lithium augmentation of a tricyclic antidepressant is relatively well tolerated or to a monoamine oxidase. There is cases reports using lithium augmentation of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and tricyclic antidepressant to augment an SSRI. Drug interaction that could result a serotonin syndrome is combination of tricyclic antidepressant, selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), selective noradrenaline reuptake inhibitors or monoamine oxidase inhibitors.

The incidence is difficult to determine and there is no universally criteria for its diagnosis. Symptoms include changes in mental status (confusion, agitation and restlessness) neuromuscular symptoms (shivering, ataxia, myoclonus and hyperreflexia) and autonomic dysfunction (fever, diaphoresis, hypertension, tachycardia). It occasionally induces extrapyramidal side effects and/or akathisia. Neuroleptic malignant syndrome is the most important differential diagnosis based on clinical features:

Cinical NMS SS

Myoclonus X

Muscular rigidity X

Hyperreflexia X

Hyperthermia X X

Autonomic dysfunction X

Agitation X

Diaphoresis X X

Incoordination X

Altered consciousness X

Diagnostic criteria suggested by Sternbach in 1991: 1) Coincident with addition of or increase in a known serotonergic agent to an established regimen, and at least three of the clinical features. 2) Other causes (infections, metabolic, substance abuse or withdrawal) have been ruled out. 3) A neuroleptic had not been started or increased in dosage prior to the onset of signs and symptoms. Diagnosis requires a history of exposure and the presence of alteration in mental status, autonomic instability, and neuromuscular abnormalities such as tremor, hyperreflexia, or myoclonus.

Prevention is to avoid drugs combination known to produce the syndrome. Beta-blockers have been reported to prevent.It frequently begins soon after the initiation of the drug and usually resolves within 12-24 hours when the suspected drugs are discontinued. Moderate to severe cases involves hospitalization with close monitoring and appropiate supporting measures; few cases requires treatment of severe complications (disseminated intravascular coagulation, respiratory failure and severe hypothermia); some medication can be tried (Lorazepan, Propranolol, cyproheptadine, chlorpromazine) and in severe cases induced elective paralysis and mechanical ventilation.

Central nervous system infectious disease in patients treated with neurloleptics can disturb both clinic signs and symptoms.

Lethal catatonia, is characterized by a prodromal manic phase with anorexia, destructive behaviour, and latered consciousness leading to catatonia, fever, and autonomic instability.

Heat stroke is distinguished because skin is hot and dry, without sweat and with muscular flabbiness, and this is related with vigorous exercise or high room temperature.

Malignant hyperthermia is secondary to hallogenated anesthesic agents and there are some clear differences: a) Muscular alteration is evident. b) It is hereditary. c) It usually develops after minutes the anestesic drug and is more fulminating. D) Curare and pancuronio administration produces muscular flabbiness in the NMS but not in malignant hyperthermia.

Atropinic reaction unfrequently has diaphoresis and autonomic instability.

Table 1

Diagnostic criteria of NMS (Levenson).

Major criteria:

-Fever.

-Muscular rigidity.

-CPK levels elevation.

Minor criteria:

-Tachycardia.

-Blood pressure lability.

-Tachypnea.

-Mental status changes.

-Diaphoresis.

-Leukocytosis.

......................

Table 2

Diagnostic criteria of NMS (Pope).

-Hyperthermia: oral temperature 37.51°C at least.

-Extrapyramidal severe symptoms (one at least): Lead pipe muscular rigidity, cog wheel sign, syalorrea, opistotonos, trismus, dysphagia, corea or diskinetic movements...

-Autonomic dysfunction (two at least): High blood pressure, tachycardia, tachypnea, dyaphoresis, incontinence.

BIBLIOGRAPHY

1.Martínez P, Perales S. Principios de urgencias, emergencias y cuidados críticos. 1999. Síndromes hipertérmicos. Sindrome neurolético maligno. Síndromes hipertérmicos. Capt 9: 1026-30.

2.Curley F, Irwin RS. Intensive care medicine. Disorders of temperature control: hyperthermia. Neuroleptic Malignant Syndrome. 1998. IV: 850-56.

3.Friedman JH. Neuroleptic Malignant Syndrome.

4.LevensonJL, Fisher JG: Long-term outcome after neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psichiatry 1998; 49: 154-56.

5. Guerrera RJ, Chang SS, Romero JA. A comparasion of diagnostic criteria for neuroleptic malignant syndrome . J Clin Psychiatry 1992; 53: 56-62.

6. Cullinane CA, Brumfield C, Flint LM et all. Neuroleptic malignant syndrome associated with multiple joint dislocations in a trauma patient. J Trauma. 1998 Jul; 45 (1): 168-71.

7. Berardi D, Amore M, Keck-PE JR et all. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome: a case-control study. Biol Psychiatry. 1998 Oct; 44 (8): 748-54.

8. Brown B et all. Monoamine oxidase inhibitors and narcotic analgesics. Br J Psychiatry 1987; 151: 210-2

HIPERTERMIA Y SÍNDROME MIXTO

Mª del Mar Segarra Soria y Salvador Porras Obeso

Hospital General de Elda-Alicante-España-UE.

spo@psiquired.com

Palabras clave: Síndrome serotoninérgico, Síndrome neuroleptico maligno, hipertermia.

CASO CLÍNICO

Hombre de 54 años. Divorciado, tiene un hijo de 24 años, y vive con sus padres, de 74 y 80 años (estos tres últimos con buena salud mental). Desde hace más de 18 años el paciente recibe tratamiento con neurolépticos diversos y los últimos meses fenotiazínicos ( Majeptil: tioproperazina o tioperazina) y (Sinogan: levoclorpromazina), poco efectivos, para la esquizofrenia e insomnio que padece.

Ingresa en nuestro hospital tras politraumastimo, por precipitación voluntaria secundaria a insomnio pertinaz. Ha sufrido múltiples fracturas (húmero, pelvis y múltiples fracturas costales bilaterales) y tiene un derrame pleural debido a las fracturas costales. Se inicia en el hospital tratamiento psiquiátrico con Zuclopentixol depot, Biperideno, Midazolam y Levoclorpromacina sin resultados. Sin embargo, en la entrevista clínica, observamos que mantiene buen contacto con el entorno sin detectarse claros signos psicóticos. Cinco días después de us ingreso pensamos que el paciente padece un trastorno afectivo, por lo que añadimos Litio y Trazodona (durante menos de 48 horas). Por error, recibe, un día, dosis mayor de levoclorpromazina (300 mg en vez de 75 mg/día); al día siguiente está mutista, y con fiebre desde hace dos días. Retiramos toda la medicación psiquiátrica, pensando que pueda ser la causante de su nuevo estado.En los días sucesivos continúa febril (39º-40ºC), sin rigidez, ni alteración del estado mental, ni elevación de la tensión arterial o de los niveles de CPK. Sin encontrar pérdidas hemáticas, la hemoglobina desciende de 13 a 8 gr/dl, y precisa transfusión de concentrado de hematíes. Se extraen hemocultivos que resultan negativos, y se inicia tratamiento antibiótico empírico. Tres días después de que suspendiéramos el tratamiento psiquiátrico presenta signos extrapiramidales, hipoxemia refractaria y un vómito hemático (250 cc); la temperatura es 41ºC, signos de hipoperfusión, diaforesis, taquipnea y leucocitosis con desviación izquierda (25000 leucocitos; segmentados 88.5%), CPK 1084 UI/l. Ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos con la sospecha de síndrome Neuroléptico Maligno. En la UCI se trata con medidas de soporte, ventilación mecánica por la hipoxemia refractaria y Dantroleno intravenoso (7 días); la fiebre desciende, ensayan retirar el dantroleno, reaparece la fiebre y desciende al reintroducir el tratamiento. Cuando el paciente mejora se inicia Bromocriptina oral en vez de dantroleno iv (13 días). Al estabilizarse, el paciente se traslada al Servicio de Medicina Interna, donde recibe Clonazepan y Carbamazepina, al presentar mioclonus. Su situación mejora cada día, siguen sin detectarse signos o síntomas psicóticos; se decide el alta hospitalaria.

Dos meses más tarde recibimos al paciente en la consulta de Psiquiatría. Viene con su padre y su hermana. Camina de forma autónoma, todavía padece insomnio, a pesar de 1.5mg de Clonazepan y 2 mg de Flunitrazepan. Historiamos de nuevo al paciente; los últimos tres años ha permanecido socialmente incomunicado, porque el mundo le rechazaba, y sin querer contactar con los médicos, que solucionaban su situación con copiosa medicación. El error diagnóstico ha motivado múltiples ingresos en centros psiquiátricos y otro intento de autolisis hace 4 años. La ruptura matrimonial fue ocasionada por su enfermedad psiquiátrica. Seguimos sin atisbar indicios de trastorno psicótico. Tiene dos áreas de alopecia areata en el cuero cabelludo, que nos complacería relacionar con su posible trastorno afectivo; decidimos, por ello, continuar con Clonazepan (3mg/día) y añadimos Trazodona (100 mg/día), con evolución satisfactoria del insomnio y del contacto social. Reconsideramos mentalmente que la peor consecuencia de su diagnóstico erróneo pretérito ha sido el aislamiento social, y el fracaso laboral y personal.

DISCUSION

El diagnóstico más probable es un conjunto de síndromes incompletos: serotoninérgico (litio, trazodone y midazolam) y neuroléptico maligno (zuclopentixol y levoclorpromazina). Descartamos la intoxicación atropínica porque no ha presentado pseudoalucinaciones o falsos reconocimientos. Opinamos que el cuadro ha sido desencadenado por el uso de muchos fármacos, para tratar una erróneo y vieja (más de 19 años) psicosis esquizofrénica, en vez de sólo el trastorno afectivo. Nuestra recomendación: reconsiderar antiguos diagnósticos y ser prudentes al añadir nuevos tratamientos en pacientes inestables o en situaciones de estrés. La anemia es posttraumática; la hemorragia digestiva, posiblemente secundaria a lesión aguda de la mucosa gástrica por estrés (no se pudo confirmar endoscópicamente por la inestabilidad del paciente en aquel momento). La disminución de la distensibilidad torácica que desemboca en hipoventilación, disnea y necesidad de ventilación mecánica, se ha relacionado con el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM); podría explicar la hipoxemia en nuestro paciente (1).

El SNM es una entidad poco habitual y potencialmente letal, que provoca hipertermia inducida por drogas; se caracteriza por cambios en el estado mental, rigidez muscular, hipertermia y disfunción autónoma. La fisiopatología no está totalmente establecida, se sugiere que la causa es un déficit de dopamina. Típicamente aparece a los 3-9 días después de iniciar el tratamiento con neurolépticos, pero puede manifestarse desde el primer día hasta años después de haber recibido la medicación. La mitad de los pacientes lo desarrollan una semana después realizar un cambio de tratamiento, y sólo el 3% después de seis meses cuando reciben una dosis estable; incluso, se han detectado casos, con pauta descendente de neurolépticos. El cuadro permanece, generalmente, durante 10-13 días tras haber suspendido el fármaco responsable, y dos semanas si es depot. La edad media 48 +/- 18 años, y mujeres la mayoría (70%). Haloperidol, sólo o asociado, es el causante en la mayoría de los casos. Con escasa frecuencia se describe con antidepresivos. La mortalidad llega a ser del 20%, sobre todo por insuficiencia renal o hepática y demora en el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (2).

La forma de presentación y el curso del SNM es ampliamente variable; desde un debut tormentoso y potencialmente fatal a un cuadro relativamente benigno y autolimitado. Trastornos psico-fisiopatológicos (agitación psicomotora, confusión, comportamiento desorganizado, catatonia, signos extrapiramidales, problemática afectiva, predisposición genética, deshidratación, estrés, fiebre) son factores predisponentes, añadidos al riesgo farmacológico (dosis altas de neurolépticos, incremento rápido de dosificación, administración parenteral, neurolépticos depot, o de gran potencia o en asociación múltiple, uso concomitante de litio...) (3). Caracterizado por rigidez severa, temblor, fiebre, alterción del estado mental, disfunción autonómica, aumento de los niveles de creatinina fosfoquinasa y del recuento leucocitario, debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que reciba neurolépticos y que desarrolle fiebre elevada y rigidez muscular severa. Es difícil diferenciar el SNM de la intoxicación por litio, encefalopatía por valproato y el delirio anticolinérgico. El paciente debe monitorizarse estrechamente cuando se administra conjuntamente Litio y neurolépticos.

El diagnóstico supone un reto puesto que muchas otras situaciones médicas pueden generar síntomas similares. Levenson y Pope describen los criterios diagnósticos basado en signos y síntomas clínicos (tabla 1 y tabla 2) (4). El diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos, apoyado en datos de laboratorio y la exclusión de otros potenciales diagnósticos. En muchas ocasiones, los pacientes requieren tratamiento para dos patologías simultáneamente, siendo imposible establecer un punto de corte entre ambas entidades. DSM-IV establece para el diagnóstico la aparición concomitante de rigidez severa y fiebre acompañados de 2 de los 10 criterios menores (diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, alteración del estado mental, mutismo, taquicardia, tensión arterial lábil o elevada, leucocitosis, y aumento de CPK). Algunos pacientes que se presentan sin alguno de los síntomas principales caen en la categoría de ”variante incompleta del síndrome”, el más difícil de reconocer. Criterios menos restrictivos se han usado para la designación de “probable SNM” (Guerrera et all 1992) (5).

Tenerle en mente y un pronto reconocimiento favorecen su tratamiento precoz. El aspecto más importante del tratamiento es la prevención. Esto incluye, reducción de los factores de riesgo, reconocimiento precoz, y cese inmediato del fármaco responsable. Las principales complicaciones que afectan al pronóstico del SNM son el fallo respiratorio y renal. Los antipsicóticos deberían utilizarse de forma conservadora aumentando la dosis gradualmente.

Tras padecer un episodio de SNM, el paciente debería ser educado sobre la patología y los tratamientos futuros con antipsicóticos, y tal tratamiento no debería reiniciarse hasta dos semanas de la resolución completa de los síntomas. El paciente y los familiares deben ser educados sobre el episodio y el riesgo-beneficio de futuros tratamientos. Una vez que el paciente ha sufrido tal trastorno el riesgo de recurrencia es alto (35-75%).

La mayoría de los pacientes regresan de forma espontánea sin consecuencias con tratamiento de soporte. Bromocriptina reduce la rigidez obnubilación, temblor y temperatura y normaliza la temperatura en pocos días. La dosis inicial: 2.5 mg/8-12 horas iv, seguido de 10-20 mg/8 horas oral como dosis de mantenimiento. Dantroleno, la droga de elección en la hipertermia maligna, reduce rápidamente la rigidez, temperatura, consumo de oxígeno y los niveles de CPK. La posología es 0.8-4 mg/kg/día distribuído cada 6 horas intravenoso. Dantrelone se da durante 5-8 días. La duración del tratamiento debe ser mayor si existen trastornos del nivel de conciencia. Benzodiacepinas previenen el agotamiento físico. Clozapina permite restaurar el tratamiento neuroléptico. La recuperación es habitualmente en 2 a 14 días. La terapia electroconvulsiva se utiliza cuando el SNM es refractario al tratamiento habitual (6 y 7).

Los lindes entre SNM y Síndrome Serotoninérgico (SS) están poco definidos. El s. Serotoninérgico fue descrito en 1948 (Rapport). Se asocia con diversas patología psiquiátricas y no psiquiátricas (ansiedad, migraña, depresión...). El proceso se inicia desde minutos después de recibir la siguiente dosis del fármaco hasta pasadas varias semanas de una dosis estable. Su reconocimiento es difícil debido a la variedad e inespecificidad de los síntomas.

La interacción farmacológica es la más importante y frecuente causa de SS. La relación es dosis-efecto, pero es posible con una dosis única oral. Son factores predisponentes: a) Trastornos inherentes (Baja actividad del inhibidor de la monoamino-oxidasa endógena, disminución del metabolismo de droga serotoninérgicas, enfermedad cardiovascular -hipertensión y hiperlipidemia); b) Enfermedades adquiridas (híagdo -hepatitis-, pulmonar y cardiovascular); c) Trastornos psicomotores, historia previa de akatisia inducida por drogas y/o EPS, tratamiento concomitante con antidopaminérgicos y/o serotoninérgicos, reciente abandono de inhibidores de la monoamino-oxidasa, Parkinson asociado (8). Se han descrito casos con Litio asociado a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), y antidepresivos tricíclicos junto con SSRI. Otras interacciones medicamentosas que pueden desencadenar un síndrome serotoninérgico son la combinación de antidepresivos tricíclicos, SSRI, inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina e inhibidores de la monoaminoxidasa.

La incidencia es difícil de determinar y no existen criterios universales para su diagnóstico. Los síntomas incluyen cambios en el estado mental (confusión, agitación...), síntomas neuromusculares (escalofríos, ataxia, mioclonus e hiperreflexia) y disfunción autónoma (fiebre, diaforesis, hipertensión, taquicardia). Ocasionalmente induce efectos extrapiramidales y/o akatisia. El Sdre. Neuroléptico Maligno es el diagnóstico diferencial más importante basado en criterios clínicos:

Cinical NMS SS

Mioclonus X

Rigidez muscular X

Hiperreflexia X

Hipertermia X X

Disfunción autónoma X

Agitación X

Diaforesis X X

Incoordinación X

Consciencia alterada X

Los criterios diagnósticos sugeridos por Sternbach en 1991: 1) Coincidencia con la adición o incremento de un agente serotoninérgico a un régimen establecido, y al menos tres de los criterios clinicos. 2) Descartar otras acusas (infecciosas, metabólicas, abandono o abuso de drogas). 3) Comprobar que, antes del inicio de los síntomas-signos del SS, no se haya comenzado con un neuroléptico o aumentado la dosis del mismo. El diagnóstico requiere una historia previa de exposición y la presencia de alteración en el estado mental, inestabilidad autonónoma, y anomalías neuromusculares (temblor, hiperreflexia, o mioclonus).

La prevención consiste en evitar la combinación de drogas que se sabe que producen el síndrome. Hay estudios que proponen como preventivos a los b-bloqueantes. Frecuentemente se inicia precozmente tras la administración del fármaco responsable, y se resuelve en un plazo de 12-24 horas tras suspenderlo. Los casos moderados o severos suelen precisar hospitalización con monitorización estrecha y medidas de soporte adecuadas; pocos casos requieren tratamiento de complicaciones severas (coagulación intravascular diseminada, insuficiencia respiratoria e hipotermia severa); se han intentado algunos fármacos (Lorazepan, Propranolol, Ciproheptadina, Clorpromazina) y, en casos severos, parálisis selectiva inducida y ventilación mecánica.

Infecciones del sistema nervioso central en pacientes tratados con neurolépticos pueden entorpecer la evolución de los signos y síntomas.

Catatonia letal, caracterizada por una fase maníaca prodrómica con anorexia, comportamiento destructivo, y deterioro del nivel de conciencia hasta el estado catatónico, fiebre e inestabilidad autónoma.

Golpe de calor se distingue porque la piel está caliente y seca, sin sudoración y con flacidez muscular, y habitualmente se relaciona con el ejercicio vigoroso o temperatura ambiente elevada.

Hipertermia Maligna es secundaria al uso de agentes anestésicos halogenados y tiene claras diferencias: a) La alteración muscular es evidente. b) Es hereditaria. c) Usualmente se desarrolla minutos después del uso del agente anestésicos y el debut es fulminante. d) La administración de curare y pancuronio produce flacidez muscular en el SNM pero no en la hipertermia maligna.

Reacción atropínica rara vez produce diaforesis e inestabilidad autónoma.

Table 1

Criterios diagnósticos de SNM (Levenson).

Criterioa mayores:

-Fiebre.

-Rigidez muscular.

-Elevación de los niveles de CPK.

Criterios menores:

-Taquicardia.

-Labilidad tensional.

-Taquipnea.

-Cambios en el estado mental.

-Diaforesis.

-Leucocitosis.

......................

Table 2

Criterios diagnósticos del SNM (Pope).

-Hipertermia: temperatura oral mayor o igual a 37.51°C.

-Síntomas extrapiramidales severos (uno al menos): rigidez muscular cérea, signo de la rueda dentada, sialorrea, crisis oculogiras, opistotonos, trismus, disfagia, corea o movimientos disquinéticos, marcha festineante, posturas de flexoextensión.

-Disfunción autonómica (al menos dos): presión arterial elevada, taquicardia, taquipnea, diaforesis, incontinencia.

BIBLIOGRAFÍA